Technology

プラットフォーム

iPS細胞由来各種免疫細胞分化プラットフォーム

サイアスは、独自のiPS細胞由来免疫細胞分化プラットフォームと各種ターゲット(TCR/CAR)の組み合わせにより、様々なターゲット・がん種に向けた免疫細胞を開発する

iPS細胞を各種免疫細胞に分化

iTCR-T(iPS細胞由来T細胞)
iCAR-NK/ILC(iPS細胞由来NK細胞)
iCD4-ILC(iPS細胞由来CD4発現自然リンパ球)

次世代iTCR-T

サイアスは低抗原性iPS細胞を元に、個々の患者から得るTCRを用いた次世代の個別化iTCR-T製品を開発中
この次世代製品はネオ抗原への対応が可能となりTCRのHLA拘束性に縛られない製品となる
  1. 1特定のマーカーを発現する活性化T細胞の選別
  2. 2選別されたT細胞から迅速にTCRを単離
  3. 3個別化されたiPS-TCR-Tの製造

iPS-T®の特徴

iPS-T®は高い細胞傷害性を持ち、増殖しながら腫瘍細胞を攻撃する

疲弊したT細胞
: 親T細胞クローン (疲弊状態)
: 抗原X発現腫瘍細胞
        (黒い細胞は緑の細胞を倒しきることができない)

iPS細胞から作製したT細胞(iPS-T®
: iPSC由来CD8a+b+T細胞 (若返り)
: 抗原X発現腫瘍細胞
        (黒い細胞は自ら増殖しながら緑の細胞を駆逐して
        いく)

Molecular Therapy (2021), doi: https://doi.org/10.1016/ j.ymthe.2021.05.016.

iPS-T®は腫瘍細胞に特異的な細胞傷害性を示す

ターゲット抗原を発現する細胞だけを狙い撃ちする

: 抗原X特異的再生T細胞
: 抗原Xを発現していないがん細胞
        (iPS-T®はパトロールするが抗原Xを発現して
        いない細胞
        を攻撃しない)

: 抗原X特異的再生T細胞
: 抗原Xを発現しているがん細胞
        (iPS-T®はがん細胞を攻撃して細胞死を誘導)


Cell Stem Cell | (2018) 23:1–9 | https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.10.005

iPS-T®はCD8α+β+キラーT細胞

  • サイアスのiPS-T®はCD8α+β+のキラーT細胞
  • CD8α+β+T細胞は腫瘍抗原への高い結合活性を持つ(獲得免疫系)
    対してCD8α+α+T細胞は腫瘍抗原への結合活性が低い(自然免疫系)

CD8αβ

十分な抗原のシグナル
CD8αβはTCRとMHC-Iの結合を補助・補強し、
その結果、抗原特異性がしっかりと確保される。

CD8αα

不十分な抗原のシグナル
CD8ααはTCRとMHC-Iの結合を補助・補強せず、
場合によってはTCRのシグナルを阻害する。

Cell Stem Cell | (2018) 23:1–9 | https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.10.005

iPS-T®はナイーブ〜メモリーT細胞の表現型を示す

  • メモリーT細胞は免疫記憶の機能を持ち末梢血中で免疫管理の役割を担う
  • 近年の免疫チェックポイント阻害薬やCAR-T治療の症例から
    メモリーT細胞の存在が薬効と強い相関を持つことがわかってきている
  • 自家製品の場合、より長く体内に残存し、免疫の長期維持に寄与することが期待される

iPS-T®は高い増殖能力を持つ

  • iPS-T®はテロメアが伸長し、高い増殖能を発揮する

iPS-T®のテロメア伸長
テロメアの長さと薬効との相関が報告されている


Nat Rev Cancer | (2008) 8: 299–308 | https://doi.org/10.1038/nrc2355

iPS-T®の増殖能力
疲弊したT細胞は3度目の刺激以降増殖しないのに
対し、
iPS-T®はナイーブT細胞と同等の増殖能を持つ

iPS-T®は疲弊マーカーの発現が低下する

  • iPS-T®はT細胞の疲弊状態を示す疲弊マーカーの発現が低下・消失する

疲弊したT細胞
免疫チェックポイント因子が
CD8T細胞の受容体に
結合して
腫瘍傷害性を抑制する

がん細胞への攻撃力が低下

若返った再生T細胞
免疫チェックポイント因子が消失し、
腫瘍傷害性が回復する

がん細胞への攻撃力が回復

パイプライン

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